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精神分裂症和精神病风险综合症的听觉和视觉Oddball刺激加工缺陷:用P300预测精神疾病风险
发布者:admin 发布时间:2019/9/24

加州退伍军人健康系统与加州大学的Holly K. Hamilton等人在Schizophrenia Bulletin发文,研究者们分别在听觉和视觉Oddball任务中,测试了PRS(精神病风险综合症)、相对年轻SZ(精神分裂症)患者和HCs(健康对照组)的由靶刺激诱发的P3b和新异刺激诱发的P3a发现,在精神分裂症的病程中,听觉和视觉P300振幅缺陷出现在精神病完全发作前。并且,靶刺激P3b有望成为一个反映精神病风险危急性的神经脆弱性指标。 

 

摘要:     

对精神分裂症相关的神经生理异常的识别,可以提高精神病风险综合症(PRS)的临床预测,并有助于阐明精神分裂症的发病机制。P300成分振幅的降低反映了注意介导的加工缺陷,是精神分裂症研究中被重复最多的生物发现之一,这使其成为精神病风险的候选生物标记。然而,听觉和视觉oddball刺激引起的P300振幅的降低在精神病发作前的PRS期间的相对程度,以及其预测PRS向精神病过渡的程度尚不清楚。研究者们分别记录了43名符合PRS标准的被试、19名精神分裂症患者(SZ)以及43名健康对照组(HC)被试在听觉和视觉oddball任务中的基线EEG并测量了P300的两个子成分:   

由不常出现的靶刺激诱发的P3b以及由新异刺激(不常出现的非靶刺激)诱发的P3aHC相比,PRSSZ的听觉和视觉靶刺激P3b和新异刺激P3a的振幅均有所降低。并且,相比于18名非转化者(在至少追踪22个月中没有转化为精神病的PRS被试),15名转化者(转化为精神病的PRS被试)的基线听觉和视觉靶刺激P3b振幅有所降低。此外,靶刺激P3b可以预测PRS被试的精神病发作时间。这些结果表明,在精神分裂症的病程中,听觉和视觉P300振幅缺陷出现在精神病完全发作前。并且,靶刺激P3b有望成为一个反映精神病风险危急性的神经脆弱性指标。本篇与思影科技公众号之前解读的一篇发表在JAMA PSYCHIATRY杂志上的关于精神分裂症P300文章相呼应,第一作者都是Holly K. Hamilton,大家可以直接点击以下文字浏览:

 JAMA Psychiatry

精神病风险综合症中听觉Oddball刺激和临床结果

 

研究背景

在大多数精神分裂症(SZ)患者中,在精神病全面发作前的几个月至几年有明显的潜伏期出现,其典型特征是较弱的精神病症状和社会或职业功能降低。近年来,有关SZ潜伏期症状的研究有所增加,其中包括发展和验证诊断标准,以便对表现为精神病风险综合症(PRS)的个体进行前瞻性识别。因为,识别和预测SZ的精神病发作前的相关神经生理异常,不仅有可能改善其临床结果和对其进行有针对性的早期干预,而且还能回答关于SZ发病机制的基本问题。P300的振幅降低是SZ中被重复最多的生物发现之一,这使其成为精神病风险的候选生物标记。P300ERP中的一种正电压偏移,发生在刺激出现后大约300毫秒,通常在新异目标探测任务中被诱发,以响应不频繁出现的靶刺激。目前的观点认为,P300振幅是阶段性注意转移的神经反映,即注意资源分配、刺激情境的工作记忆更新、刺激显著性或刺激预期。它的潜伏期反映了刺激评估过程中处理速度或效率。

     根据诱发刺激的性质,可以确定P300的两个子成分,它们在神经冲动产生源、头皮地形和潜伏期方面有所不同。P3b的电压值在顶叶正中线处最大,它反映了一种怒力的“自上而下”的注意力转移,被不频繁出现的靶刺激诱发,需要被试进行运动反应(按下按钮)或更新记忆SZ患者在听觉和视觉两方面均表现出P3b振幅缺陷,听觉任务中的缺陷可能更为明显。相反,P3a是由意想不到的新异刺激或干扰物刺激引起的,其电压值在头皮额中部最大,峰值比P3b20-50ms相对于P3b,SZ患者P3a的研究较少。听觉P3aP3b振幅也对临床状态随时间的波动很敏感。然而,听觉和视觉的P3bP3a的振幅对PRS敏感的相对程度以及预测PRS转化为精神病的程度仍不清楚。

      本研究分别在听觉和视觉Oddball任务中,测试了PRS、相对年轻的SZ(精神分裂症)患者和HCs(健康对照组)的由靶刺激诱发的P3b和新异刺激诱发的P3a。除了组间比较,研究者还评估了听觉、视觉P3aP3b的基线振幅是否能显著预测PRS个体中的PRS-C(转化者,即转化为精神病者)PRS-NC(非转化者,即至少随访了22个月而没有转化为精神病)的未来精神病发作时间。研究者们假设:PRS个体在听觉和视觉上表现出较低程度的P3bP3a振幅下降,而SZ患者则表现出较大程度的振幅下降。本研究也预测:PRS-C患者中,P300基线振幅降低,尤其是听觉P3b振幅降低,将大于PRS-NC患者,而且,P300振幅降低越大,患者距精神病发作的时间越短。

 

方法

被试

被试包括43名符合PRS标准的个体,其中19名年轻的SZ患者。PRS被试至少符合SIPS中精神疾病风险综合症标准定义的3个亚综合症中的1个。采用症状自评量表和EEG记录PRS个体在1个月内出现的精神疾病危险症状。在PRS被试中,15人在28个月的EEG测试中转为精神病(PRS-C)。使用SCIDStructured Clinical Interviewfor DSM-IV Axis I Disorders)对PRS-C被试(转化者)进行精神障碍诊断,结果为SZ(n =7),分裂情感性障碍(n =3),精神分裂症样障碍(n =1),精神障碍:非特定性(n =2),和BipolarI disorder(n = 2)PRS-C之间的平均转换时间为7.87±9.00个月。只有随访至少22个月且未转化为精神病的PRS被试(n = 18)被视为非转化者(PRS-NC)排除10名临床随访不足的PRS被试。 

 

P300 范式

    在听觉oddball任务中,刺激为:由频繁出现的标准刺激(500Hz的音调;80%),以及不常出现的靶刺激”(1000Hz的音调;10%)新异刺激”(各种各样的声音;10%)组成的的伪随机序列,SOA(刺激发生异步性,即两个刺激之间的呈现间隔)1.25s的。音调(标准刺激、靶刺激)的持续时间为50 ms(上升/下降时间为5 ms)80db。新异刺激声音的持续时间为175~250ms80db。在视觉oddball任务中,刺激为:由呈现时间为500ms的频繁出现的标准刺激(蓝色小圆圈、白色背景,80%),不常出现的靶刺激(蓝色大圆圈,白色背景;10%)和新异刺激(全屏分形图案;10%)的伪随机序列,SOA1.25s

      在这两项任务中,要求被试用他们喜欢的手对靶刺激进行按键反应,并忽略其他刺激。每个任务包括3block,每个block 150个刺激(总共45个靶刺激,45个新异刺激,360个标准刺激)EEG采集和预处理时被试坐在隔音隔间里的电脑显示器前,戴着入耳式耳机。从22个头皮位置记录EEG数据(采样率:1000Hz),带通滤波为0.05 ~ 100hz,参考电极为双耳。在双眼外眼角和左眼上下放置额外电极,记录眼球运动和眨眼(垂直和水平的眼电;VEOG HEOG)。电极阻抗小于10千欧。对3条中线导联(FzCzPz)EEG数据进行分析。对连续数据进行12Hz低通滤波器处理后,以刺激开始的-100~1024ms对数据进行分段,基线为100 ms采用回归法,利用VEOGHEO对眼动和眨眼进行校正,并剔除电压值超过±100µV的分段。在不同任务中,分别用靶刺激和新异刺激的ERP减去标准刺激的ERP,得到差异波。在新异刺激差异波中,选取Cz的最大值作为P3a的峰值点,提取以该峰值为中心的30 ms窗口内所有电极的平均电压值。采用相似的方法从靶刺激差异波的Pz电极提取P3b的峰值。听觉P300峰值在刺激开始后的235 - 400ms的时间窗内,而视觉P300230 - 500ms的时间窗内。分别在CzPz处测量P3aP3b的峰值潜伏期。

 

正常和病理的统计校正

     对每个被试的P300振幅、潜伏期和靶刺激RT的中值进行年龄效应校正,以使得不同年龄的PRS组和SZ组被试可以进行比较。对HC组的年龄进行回归(年龄范围:12-35)利用所得回归方程,从观测值中减去年龄特异性预测值,再除以回归的标准差,得到所有被试的年龄校正的z分数。由于该方法只消除了正常老化的影响,所以它比协方差分析(ANCOVA)更可取。HC组的该效应表明,年龄越小,P300振幅越大(尤其是听觉P3a和视觉P3b),潜伏期时间越短(尤其是新异刺激P3a)。重要的是,年龄校正z分数与患者组年龄的相关性显示出病理老化的影响,尤其是在PRS组的听觉P3b和视觉P3aP3b中,年轻的PRS个体表现出比年长的PRS个体更大的P300振幅缺陷。考虑到PRS-C组比PRS-NC组年龄更大,年龄校正z分数的转换结果分析进一步将年龄作为协变量,以回归病理老化效应。

 

统计分析

    采用4因素混合模型方差分析(ANOVA)对年龄校正后的P300振幅z分数进行分析,其中组别(HCPRSSZ)为被试间因素,被试内因素为被试的感觉模式(听觉、视觉)、刺激类型(靶刺激、新异刺激)、电极(FzCzPz)。采用三因素方差分析对年龄校正后的P300潜伏期z分数进行分析,包括组、感觉模式和刺激类型因素。采用双因素方差分析对年龄校正后的RT z分数进行分析。将平行混合模型评估的转化结果(PRS-C, PRS-NC)对年龄校正z分数的影响,作为方差分析的年龄协变量。当效应违反球形假设时,使用Greenhouse–Geisser进行校正。使用 Benjamini Hochberg 方法进行多重比较校正,错误率为P <0.05。用Cohen’sd 表示组效应大小。对32名无抗精神病药物的PRS被试(11PRS-C, 15PRS-NC)也进行了重复分析。

     为了评估PRS症状严重程度与基线年龄校正后的P300振幅或潜伏期z分数之间的关系,将每种刺激类型的峰值点电极(分别为CzPz)P3aP3bSOPS症状总分做相关(Spearman)采用Cox回归方法,分别对不同刺激类型中,PRS被试的P300振幅z分数和发病时间的关系进行建模。此外,在单模型中,分别用两种刺激类型(新异刺激和靶刺激)P300 z分数评估两种刺激的独立贡献。在所有模型中,都将年龄作为协变量,以控制P300 z分数的病理老化效应。在他们最后一次随访评估时,对所有PRS被试进行PRS-NC测试。所有测试的P 值显著性为0.05

 

结果

样本特征

     HC组、PRS组和SZ组在性别和利手性方面没有差异(人口学数据见表1)。组间年龄存在差异,事后分析显示,SZ患者年龄大于PRSHC (P < .001P = .006),且HCs大于PRS (P = .007)PRS-C组比PRS-NC组年龄大(P = .032)HCs组中,被试父母的平均社会经济地位(PSES)高于PRS组和SZ患者组(分别为P = .001P = .006),而PRS组和SZ组无显著差异(P > .05)。因此,再次使用ANCOVA对组别进行分析,并将PSES(社会经济地位)作为协变量。EEG测试时,PRS-CSOPS阴性症状评分高于PRS-NC组。

1 不同组别被试的人口学数据


P300 振幅

方差分析结果如表2所示(见图1和图2)组别对P300振幅影响的主效应显著,组别和电极间的交互作用显著。事后分析表明,在CzPz电极上,HC组的P300振幅分别大于PRS(Cz: P = .001, d = 0.71;Pz: P= .0003, d = 0.79)SZ (Cz: P = .006, d = 0.85;Pz: P= .0002, d = 1.16),而PRS组和SZ组的振幅是相似的(Ps > .05)。所有涉及组别的影响均保持不变,以PSES为协变量再次进行分析。

在以年龄作为协变量的ANCOVA模型中,在确认PRS-CPRS-NC之间的P300与年龄的回归斜率没有显著差异后,评估转换结果对P300振幅的影响(转换结果×年龄:F(1,29) = 0.26, P = .62)。年龄的共同斜率显著,且与峰值点电极有交互作用,即峰值点电极(PzCz)的年龄效应明显强于非峰值点电极(Fz)。通过对年龄校正z分数的分析,年龄效应表明,相对于年龄较大的PRS被试,年龄较小的PRS被试在P300振幅方面的缺陷更大。对这些年龄效应进行校正后,转换结果对P300振幅z分数有影响,该影响由转换结果×刺激类型交互作用引起。对每种刺激类型的事后分析显示,靶刺激(P3b)对转换结果有显著影响,但对新异刺激(P3a)则没有,这表明靶刺激条件下,PRS-CPRS-NC有更大的振幅缺陷(P = .002, d =0.62)。在ANCOVA模型中对SOPS阴性症状评分进行校正,校正后的转换结果×刺激类型交互作用与转换结果对P3b的影响均显著(Ps < .02)。校正后的SOPS阳性症状评分对P3b的影响同样显著(Ps < .004),且SOPS异常思维内容(Ps < .003)或可疑性(Ps < .003),这两种阳性症状在之前的PRS转换分析中显示出最强的预测效度。当对32名无抗精神病药物服用的PRS被试组分析时,结果基本没有变化。

组别和转化结果对P300的影响

1:头皮地形图,峰值点的潜伏期±10 ms左右的P300平均振幅。

:HC组、PRS组和SZ组的新异刺激波形(CzP3a)和靶刺激波形(PzP3b)

:P300振幅()和年龄校正z()的组平均值和标准差。

 

左:头皮地形图,峰值点的潜伏期±10 ms左右的P300平均振幅。

中:PRS-CPRS-NC的新异刺激波形(CzP3a)和靶刺激波形(PzP3b)

右:P300振幅()、年龄校正z()、校正后的z分数平均值()的转换结果组平均值和标准差。

 

 P300 潜伏期

组别和转换结果对P300潜伏期的没有显著影响(p> .05) 

 

反应时

不同模式下,靶刺激RT的组别的主效应显著( P = .02),事后分析显示,HC组比SZ组快(P = .007)且略快于PRS (P = .07)。不同的转换结果组在RT上没有显著差异( P = .77),且与任务模式无关(P = .95) 

 

相关

不同任务模式下的靶刺激P3b振幅z分数的平均值,SOPS负面症状评分显著相关(ρ=0.406,P = .007)。靶刺激P3b振幅z分数与其他症状评分之间无显著相关,新异刺激P3a振幅z分数与任何症状评分之间均无显著相关。靶刺激P3b潜伏期z分数与精神分裂症状严重程度呈正相关(ρ= 0.343,P = .02),然而这种相关没有通过多重比较校正。

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Cox 比例风险模型

    Cox回归分析表明,不同任务模式下的靶刺激P3b振幅z分数的平均值和年龄能够预测PRS被试从ERP测试到精神病的转化时间(整体模型2 = 8.33,P =.016;靶刺激P3b:Wald(1) = 5.48, P = .019, Exp(B) = 0.53;年龄:Wald(1)= 6.15, P = .013, Exp(B) = 1.24)。靶刺激P3b的缺陷越大、年龄越高,精神病发作时间的紧迫性越大。危险比表明,每出现一组由标准和偏差刺激引起的靶刺激P3b缺陷,精神病转化风险就会增加1.89倍。相比之下,新异刺激P3a振幅z分数不能预测转换时间(整体模型2 = 2.39,P = .30;新颖P3a: Wald(1) = 0.04, P = .84,Exp(B) = 0.95;年龄:Wald(1)= 2.00, P = .16, Exp(B) = 1.12。在控制新异刺激P3a振幅和年龄下,靶刺激P3b振幅z分数仍然是一个重要预测指标(整体模型= 15.62,P =.001; 靶刺激P3b:Wald(1) = 10.42, P = .001, Exp(B) = 0.29潜伏期不能预测转换时间。

对年龄校正的靶刺激P3b z分数和年龄的2575百分位数绘制了累积生存函数估计值。

 

总结

1PRS个体的视觉、听觉P300振幅的缺陷与年轻的SZ患者相似。

2)在PRS个体中,特定年龄的P3b振幅缺陷越大,转化为精神病的风险就越紧迫。 

原文:

Hamilton,H. K., Woods, S. W., Roach, B. J., Llerena, K., McGlashan, T. H., Srihari, V.H., … Mathalon, D. H. (2018). Auditory and Visual Oddball Stimulus ProcessingDeficits in Schizophrenia and the Psychosis Risk Syndrome: ForecastingPsychosis Risk With P300.Schizophrenia Bulletin.

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